熬夜再补眠就好?打乱生理时钟可能增加细胞癌化风险

时间:2020-07-23 作者:

 

採访编辑:林承勋
美术编辑:张语辰

生理时钟研究

在中央研究院基因体研究中心,进行生理时钟研究的黄雯华助研究员指出,熬夜会打乱身体内建的生理时钟,让癌细胞有更多机会增生作乱。另外,睡前使用3C产品也会干扰生理时钟,让你无法睡得安稳。

是否该秉烛夜游?

李白〈春夜宴从弟桃花园序〉曾写道:「而浮生若梦,为欢几何?古人秉烛夜游,良有以也。」

到了现代,一日将尽,该做的事情都没有做完,现代人常选择牺牲睡眠先把进度补上,待週末再一次睡到饱;累了一天,用手机传讯息、看电视节目放鬆一下,再拿些食物填饱肚子,于是可以心满意足地躺下睡觉去。

以上情境常常在生活中上演吗?小心,生活中的各种小细节都有可能打乱生理时钟,增加未来的罹癌风险。

熬夜再补眠就好?打乱生理时钟可能增加细胞癌化风险 图片来源:作者提供
光照影响大脑的主要生理时钟,而大脑的生理时钟又会与体内微环境的生理时钟交互影响。(图片来源│黄雯华、图说重製│林承勋、张语辰)
什幺是生理时钟?

地球上大部分生物的活动时间,都跟随日光而调适,人也不例外。在工业发达以前,人们日出而作、日落而息。因着演化而来的习性,在活动力、免疫力最好的白天,外出採集打猎,蒐集生活所需的物资;入夜之后,身体代谢降低,于是进入休眠状态,预备隔天活动所需的体力。

然而在电灯发明、文明进步之后,人体与环境原本平衡的步调逐渐被打扰,有时甚至因为工作、娱乐让作息大乱。对于不规律作息使得生理时钟混乱的现象,已经有学者在流行病学领域进行研究。黄雯华提到,文献资料(注一)显示,从事医疗工作、空服员等相关职业者,得到乳癌的机率特别高。

在欧美,亦曾有学者针对正常上下班与值班时间浮动、作息不固定的护理人员,进行为期多年的追蹤研究(注二)。结果显示,相较于前者,没有正常作息的样本罹患乳癌的风险较高。有些数据甚至显示,罹癌风险可能提高将近40%。

至于在中研院进行相关研究的黄雯华表示,到目前为止,黄雯华团队的实验结果同样指出:生理时钟的混乱会增加罹患乳癌的风险;若是已有乳癌细胞的存在,混乱的生理时钟则有可能加速癌症恶化。

生理时钟和乳癌的关係是……

生理时钟的调控机制非常複杂,黄雯华团队研究显示,最核心的基因有BMAL跟CLOCK两个基因转录因子,以及其下游的PER与CRY两个转录辅因子。

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生理时钟核心基因,昼夜调控循环示意图(core circadian feedback loop)。(图片来源│黄雯华、图说重製│林承勋、张语辰)

如上图所示,BMAL跟CLOCK主要扮演的角色是引发下游PER基因的表达。製造出来的PER蛋白在细胞质累积到某个程度的时候,会受到修饰再送回细胞核里面,回去抑制源头BMAL跟CRY基因的表现,也使得PER基因停止表达、PER蛋白停止生产。随着时间过去,存在的蛋白自己会分解,抑制的功能也就消失了。于是,PER基因再度表现、PER蛋白质也就继续产生。

基因表现→蛋白质产生→蛋白质回头抑制基因表现→待蛋白质消失后基因再度活跃,这种循环是基因展现节律调控的原因。而这个循环会影响身体的昼夜节律、贺尔蒙分泌、体温、细胞週期、代谢、免疫功能、消化运作、表观遗传学等複杂系统。

调控生理时钟的「节律基因」很多具有「抑制癌细胞活性」的功效,因此当节律基因表现量被打乱、消除或过度表达时,都会造成细胞癌化的现象。

但是,光照造成的生理时钟错乱,增加癌化风险其一却是不常曝光的胸部。黄雯华指出,当生理时钟出现问题的时候,人体的免疫力较差,同时会因为细胞(通常都是纤维母细胞)释放出细胞激素(cytokine)等促进发炎的小分子,而使身体趋向半发炎的状态。

于是,发炎因子会让乳腺表皮细胞里面的节律基因(PER、CRY)产生变化。目前观察到明显的变化就是PER基因系列中,PER2受到抑制。当PER2基因的表现往下掉,本来应该要一个接一个整齐排好的乳腺表皮细胞,会开始乱钻、一层叠一层,并且展现不正常的活动力。

黄雯华认为,发炎因子让PER2表现降低,原本被抑制的癌化基因就开始活动,促使正常的乳腺表皮细胞出现异常的侵袭力,这是促进癌化产生或是增加的机制之一。

儘管实验室目前进行的研究只是生理时钟複杂机制中的一小部分,无法解释、解决所有的问题。但黄雯华强调,不管是人类还是小鼠,体内有40%到50%的基因表达,都直接或间接地跟生理时钟的节律基因相关。「生理时钟一出问题,这些癌化基因表现就会受到影响」黄雯华说。

各器官也有自己的生理时钟熬夜再补眠就好?打乱生理时钟可能增加细胞癌化风险 图片来源:作者提供
大脑是主要的生理时钟,但体内各器官也有自己的生理时钟,彼此会交互影响。(图片来源│iStock、图说重製│张语辰)

除了生理时钟与乳癌的关联性,黄雯华也指出,身体里面不同的器官都有属于自己的生理时钟。而大脑的生理时钟,是最主要的生理时钟(Master Clock)。

以肠胃道来说,台湾大学生命科学系陈示国副教授发现,小鼠接收不同波长的光照,肠胃道的菌丛就会不一样。虽然大脑与肠胃道双方生理时钟的协调机制还不明了,光照时间是否会影响肠胃道的修复也还在观察中。但很明显的是,若是肠胃道的生理时钟因光照被打乱,消化吸收功能与肠胃道菌丛会受到影响,并牵连整个身体的健康状态。

至于癌细胞,理论上来说,快速分裂的癌细胞应该会具有异于正常细胞的生理时钟。黄雯华提到,如果能找出两者生理时钟的最大差异,挑在正常细胞具有较佳修复能力的时间点给病人吃药,便有机会对癌细胞造成伤害,而正常细胞只会有最小的副作用。

不同生物,生理时钟会不同吗?

2017年诺贝尔生医奖由研究果蝇生理时钟的三位美国科学家获得。以小鼠作为研究对象的黄雯华认为,「生理时钟」是生物体里最基础的生理活动,受到同样的日照影响下,不同种类的生物还是会演化出相似的模式。

以果蝇的PER基因来说,果蝇的基因序列的确与人类有些差异,但製造出来的蛋白,结构、功能上却非常相似,在生理时钟的调节更几乎是一致的。因此即使是线虫或酵母菌,也是很合适的生理时钟研究对象。「从这个角度来看,其实人跟酵母菌也没有太大差异」黄雯华笑着说。

因此,不同毛色的小鼠、居住在同纬度的欧美、亚洲人,对生理时钟的敏感度其实是差不多的。然而,高低纬度的居民就另当别论了,像极地、北欧等会出现长时间日照变化的地区,就会有季节性的变化。

在中研院基因体研究中心的实验室,黄雯华团队针对影响生理时钟的最主要因素「光照」进行实验。藉由给予不同时间的光照,观察小鼠作息与生理上的变化。

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实验室里正接受光照、调控生理时钟为白天的小鼠们。(摄影│林婷娴)

实验进行之前,要先对外来的小鼠进行为期两週的生理时钟校正(Synchronization)。让原本有各自生活作息的小鼠与外界隔绝,配合研究需要调整到一致的生理时钟。校正完成之后,才分别给予全日照、全黑、12小时光照,以及每两天将开灯时间提前两小时的时差组。

由于小鼠是夜行性动物,白天都在睡觉,晚上活动力旺盛的时候则会自发性地在滚轮上跑动。因此藉由加装计数感应器的滚轮,可以记录小鼠的活动,观察不同光照下小鼠跑动时间长短的变化。

除了侦测小鼠活动力、滚轮跑动时间长短等指标,黄雯华实验室同时也从基因表现方面进行研究。

在与调控生理时钟相关的目标基因加上一段萤光标记的基因片段,每当目标基因有表现的时候,就会发出萤光被电脑侦测到。藉由分析萤光的时间与强度变化,便能观察光照与基因调控生理时钟的关联性。

黄雯华指出,许多关于生理时钟的问题,像欧美日光节约时间造成的疲劳,原因都不太清楚。可能是饮食、睡眠或环境问题,又可能是各种因素相互影响。「这也是我们研究的困难与挑战!」黄雯华表示,为了排除贺尔蒙跟代谢的变因,实验室先从细胞的基因调控基础机制研究起。

那幺,睡前可以滑手机吗?

黄雯华提到,美国两、三年前有做个研究(注三):把相当年纪的成年人分成两组,一组睡前阅读印刷书籍、一组看电子书,两组于每日睡前阅读四小时。之后进行代谢分析,发现阅读印刷书籍的样本生理时钟正常;但后者却被电子产品的蓝光打乱生理时钟,导致睡眠品质变差,连带影响隔天的精神。

但事实上,每个人身上都可能带有突变基因与癌症干细胞,而有正常生理时钟的细胞,是比较可以抑制癌化、或修复突变。因此只能说,「日出而作、日落而息」有助于降低癌化机率的风险,却没有绝对的结果。毕竟,生活中还有酒精、二手菸、PM2.5等无所不在的致癌物。

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「虽然现代人要维持正常的生理时钟很难,但原则上不要熬夜!」採访中,这句叮咛再三听见。(摄影│林婷娴)

「若不得已熬夜,赶工时房间要灯光充足(模拟日照时间),休息时房间务必全暗(模拟日落时间),而且时间调控要固定。」黄雯华以研究生理时钟的心得,强烈建议。

注释

    K. Straif, R. Baan, Y. Grosse, B.E. Secretan, F.E.Ghissassi, V. Bouvard, A. Altieri, L. Benbrahim-Tallaa, V.Cogliano. “Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting”,Lancet Oncol., 8 (2007), pp. 1065-1066.“Table 13: Light at night or shift work and breast cancer risk”, Susan G Komen.Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232-1237.

 

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